Позвоночник состоит: из шейного, грудного, поясничного, крестцового и хвостового отделов. Его характерная особенность - платицельная (с плоскими поверхностями) форма позвонков, между которыми расположены хрящевые межпозвоночные диски, хорошо выражены верхние дуги.

В шейном отделе имеется семь позвонков, от длины которых зависит и длина шеи; только у ламантина и ленивца - их 6. Шейные позвонки очень длинны у жирафа и очень коротки у китообразных, не имеющих шейного перехвата. К позвонкам грудного отдела причленяются ребра, образующие грудную клетку. Замыкающая ее грудина плоская и только у летучих мышей и роющих видов с мощными передними конечностями (например, кротов) имеет небольшой гребень (киль), служащий местом прикрепления грудных мышц. В грудном отделе 9-24 (чаще 12-15) позвонков, последние 2-5 грудных позвонков несут "ложные ребра", не доходящие до грудины. В поясничном отделе от 2 до 9 позвонков; с их крупными поперечными отростками сливаются рудиментарные ребра. Крестцовый отдел образован 4-10 сросшимися позвонками, из которых только два первых истинно крестцовые, а остальные - хвостовые. Число свободных хвостовых позвонков колеблется от 3 (у гиббона) до 49 у длиннохвостого ящера.

Различна степень подвижности отдельных позвонков. У мелких бегающих и лазающих зверьков она велика по всей длине позвоночника, поэтому их тело может изгибаться в разных направлениях и даже свертываться в клубок. Менее подвижны позвонки грудного и поясничного отделов у крупных, быстро двигающихся животных. У млекопитающих, передвигающихся на задних ногах (кенгуру, тушканчики, прыгунчики), наиболее крупные позвонки находятся в основании хвоста и крестца, а далее вперед их величина последовательно убывает. У копытных, наоборот, позвонки и особенно их остистые отростки крупнее в передней части грудного отдела, где к ним прикрепляется мощная мускулатура шеи и отчасти передних конечностей.

Череп млекопитающих синапсидного типа. Он обладает скуловой дугой, образованной костями: верхнечелюстная - скуловая - чешуйчатая. От рептилий череп млекопитающих отличается заметно большим объемом мозговой коробки, уменьшением числа костей (за счет их редукции и срастания) и причленением к позвоночнику двумя мыщелками. Нижняя челюсть образована лишь одной парной костью - зубной, непосредственно причленяющейся к скуловому отростку чешуйчатой кости. Суставная кость нижней челюсти рептилий, уменьшаясь в величине, превращается в одну из косточек среднего уха млекопитающих - молоточек. Другая часть аппарата среднего уха млекопитающих образована квадратной костью, превращающейся в наковальню; третья слуховая косточка - стремечко образовалась из верхнего отдела гиоидной дуги - гиомандибуляре - уже у земноводных и сохраняется у всех наземных позвоночных.

В черепной коробке четыре затылочные кости сливаются в общую затылочную кость, окружающую большое затылочное отверстие и образующую два затылочных мыщелка для сочленения с позвоночным столбом. Ушные кости срастаются в парную (правую и левую) каменистую кость. Дно черепа образуют непарные основная клиновидная и переднеклиновидная, а впереди них в обонятельной области развивается непарная решетчатая кость. Межглазничную перегородку и передненижнюю часть мозговой коробки образуют парные основные кости: глазоклиновидные и крылоклиновидные.

Крышу черепа образуют парные покровные кости: носовые, слезные, лобные, теменные и непарная межтеменная. Значительную часть боковой стенки мозговой коробки образуют парные покровные чешуйчатые кости от каждой из которых отходит мощный скуловой отросток, соединяющийся со скуловой костью, прирастающей в свою очередь к верхнечелюстной кости. Образовавшаяся таким образом скуловая дуга ограничивает глазницу снизу. Дно черепа укрепляют парные покровные кости: небные и крыловидные - и непарный маленький сошник. Межчелюстные кости у многих видов сливаются с верхнечелюстными. Область среднего уха прикрыта специфической . для млекопитающих барабанной костью, видимо, образовавшейся из угловой кости нижней челюсти предков.

Для всех млекопитающих характерно образование твердого костного неба, отделяющего носовой проход от ротовой полости; его образуют небные кости и небные отростки межчелюстных и верхнечелюстных костей. Благодаря костному небу и продолжающему его мягкому небу - соединительнотканной перепонке - отверстия хоан сдвигаются к гортани, что дает возможность дышать, когда ротовая полость заполнена пережевываемой пищей. В отличие от птиц швы между костями млекопитающих сохраняются всю жизнь. Зубы гетеродонтны и сидят в альвеолах:

Плечевой пояс, упрощен и связан с осевым скелетом только мышцами и связками. Хорошо развита большая лопатка, на наружной стороне имеющая гребень (увеличение поверхности для прикрепления мышц). Коракоид уменьшен и прирастает к лопатке в виде коракоидного отростка (остается как самостоятельная кость только у однопроходных). Ключица есть лишь у тех млекопитающих, у которых передние конечности сохранили возможность движений в разных плоскостях (кроты, летучие мыши, приматы, кошки, медведи и др.), а у остальных она исчезает (собачьи, копытные и др.), так как у них передние конечности двигаются лишь в плоскости, параллельной плоскости тела. Тазовый пояс состоит из двух безымянных костей, образованных слиянием подвздошных, Лобковых и седалищных костей. Таз закрытый: лобковые и седалищные кости левой и правой сторон срастаются друг с другом по средней линии (т. е. образуют симфиз). Соединение таза с осевым скелетом упрочено благодаря образованию крестца - слиянию крестцовых и части хвостовых позвонков.

Скелет парных конечностей сохраняет типичные для наземных, позвоночных черты исходной пятипалой конечности. В отличие от пресмыкающихся и подобно земноводным у млекопитающих в передней конечности подвижный сустав расположен между костями предплечья и проксимальным рядом костей запястья, а в задней - между голенью и проксимальным рядом костей стопы (голеностопный). Исходный тип строения конечностей в разных отрядах млекопитающих при приспособлении к различному типу движения претерпел существенные изменения: меняется относительная длина отделов конечностей, изменяется конфигурация и толщина костей, уменьшается число пальцев и т. п. У летучих мышей необычайно удлиненные фаланги второго-пятого пальцев поддерживают натянутую между ними перепонку, образующую крыло. Передние лапы крота представляют настоящий землеройный инструмент; кисть и стопа обезьян приспособлена для хватания, а задние конечности кенгуру и тушканчиков - к прыжкам; однопалые ноги лошади - к быстрому бегу по плотному грунту, а ласт китообразных и сирен с укорочением отделов и увеличением числа фаланг напоминает плавник кистеперой рыбы. Удлинение конечностей, обеспечивающее ускорение движений животного, обычно достигается удлинением костей стопы и кисти. Переход от стопохождения к пальцехождению, а у копытных - и к фалангохождению, ускоряет передвижение.

У млекопитающих продолжается совершенствование гистологической структуры кости. Трубчатые кости конечностей, несущие наибольшую нагрузку в своей основной части (диафизе), обладают отчетливо выраженным плотным слоистым (зонарным) строением. Их стенки построены из остеонов вложенных одна в другую трубочек, состоящих из костных пластинок, скрепленных плотными пучками коллагеновых фибрилл. Между ними располагаются костные клетки, а во внутренней полости такого остеона, в гаверсовом канале, проходят нерв и кровеносный сосуд, снабжающий клетки кости пищей и кислородом. Промежутки между остеонами заполнены вставочными костными пластинками. Кость такой структуры отличается относительно невысоким весом и большой прочностью. С поверхности она одета надкостницей (периостом) - плотной волокнистой соединительнотканной оболочкой, в которой проходят сосуды и нервы, проникающие затем в гаверсовы каналы. Внутренняя полость трубчатой кости занята костным мозгом - органом кроветворения. Верхние и нижние концы трубчатой кости - эпифизы - построены из губчатой кости, состоящей из сложной системы балочек и пластинок, располагающихся по линиям наибольшего сжатия и растяжения. Прочность кости зависит от степени ее минерализации - доли кальциевых солей, пропитывающих костную ткань. Она наиболее высока в костях, выдерживающих максимальную механическую на грузку. Степень минерализации отличает разных животных: у китообразных из-за относительной невесомости тела в воде скелет содержит значительно меньше минеральных солей, чем скелет наземных млекопитающих.